中文网站 
Нат Мед |Колоректаль яман шешнең интеграль шешен, иммун һәм микробиаль пейзажын картага китерү өчен күп омик ысул микробиомның иммун системасы белән үзара бәйләнешен күрсәтә.
Соңгы елларда эчәк яман шеш авыруы өчен биомарклар бик күп өйрәнелсә дә, хәзерге клиник күрсәтмәләр шеш-лимфа төен-метастаз стадиясенә һәм ДНК туры килмәү ремонтының (ММР) җитешсезлекләрен яки микросатник тотрыксызлыгын (MSI) ачыклауга таяна (стандарт патология тестына өстәп). ) дәвалау тәкъдимнәрен билгеләргә.Тикшерүчеләр ген экспрессиясенә нигезләнгән иммун реакцияләр, микробиаль профильләр һәм Рак Геном Атласында (TCGA) колоректаль яман шеш авыруы һәм пациентларның исән калулары арасында берләшмәү юклыгын билгеләделәр.
Тикшеренүләр барган саен, ракның кәрәзле, иммун, стромаль яки микробиаль табигатен кертеп, беренчел колоректаль яман шешнең санлы характеристикалары клиник нәтиҗәләр белән бик нык бәйләнештә торулары турында хәбәр иттеләр, ләкин аларның үзара бәйләнешенең пациент нәтиҗәләренә ничек тәэсир итүен аңлау чикләнгән. .
Фенотипик катлаулылык һәм нәтиҗәләр арасындагы бәйләнешне аеру өчен, күптән түгел Катардагы Сидра Медицина тикшеренүләре институтының тикшерүчеләр командасы микробиом характеристикаларын һәм иммун кире кагуны берләштереп, исән калу дәрәҗәсе булган пациентлар төркемен ачыклаучы интеграль баллны (MICRoScore) эшләде һәм раслады. даими (ICR).Коллектив беренчел колоректаль яман шеш авыруы булган 348 пациенттан яңа туңдырылган үрнәкләргә комплекслы геном анализы ясады, шул исәптән шешләрнең РНК эзлеклелеге һәм туры килгән колоректаль тукымалар, тулы экзом эзлеклелеге, тирән T-күзәнәк рецепторы һәм 16S бактерияле RRNA ген эзлеклелеге, тулы шеш белән тулыландырылган. микробиомны тагын да характерлау өчен геном эзлеклелеге.Тикшеренү Табигать медицинасында "Эчке яман шеш, иммун һәм микробиом атласы" дип бастырылды.
Табигать медицинасында басылган мәкалә
AC-ICAM күзәтү
Тикшерүчеләр яңа туңдырылган шеш үрнәкләрен анализлау өчен системалы терапиясез эчәк яман шешенең гистологик диагнозы булган пациентлардан туры килгән сәламәт эчәк тукымасына (шеш-нормаль пар) туры килделәр.Барлык экзомик эзлеклелектә (WES), RNA-seq мәгълүматларның сыйфатын контрольдә тоту, һәм кертү критерийларын тикшерү нигезендә, 348 пациентның геномик мәгълүматлары сакланган һәм 4,6 ел дәвамында уртача күзәтү белән түбән агым анализы өчен кулланылган.Тикшеренү төркеме бу ресурсны Sidra-LUMC AC-ICAM дип атады: иммун-рак-микробиом үзара бәйләнеш өчен карта һәм кулланма (1 нче рәсем).
ICR кулланып молекуляр классификация
Иммунитетны кире кагу (ICR) дип аталган өзлексез рак иммуносурвилансы өчен модульле иммун генетик маркерлар туплап, тикшеренү төркеме ICR-ны оптимальләштерде, аны 20 генлы панельгә кертеп, төрле рак төрләрен, шул исәптән меланома, бөер яман шешен һәм күкрәк рагы.ICR шулай ук иммунотерапия реакциясе белән бәйле, төрле рак төрләрендә, шул исәптән күкрәк рагында.
Беренчедән, тикшерүчеләр AC-ICAM когортының ICR имзасын расладылар, ICR ген нигезендәге классификация алымын кулланып, когортны өч кластерга / иммун тип төренә бүлделәр: югары ICR (кайнар шешләр), урта ICR һәм түбән ICR (салкын шешләр) (рәсем 1б).Тикшерүчеләр консенсус молекуляр типлары (CMS) белән бәйле иммун тизлекне характерладылар, эчәк яман шешенең транскриптом нигезендә классификациясе.CMS категорияләренә CMS1 / иммун, CMS2 / каноник, CMS3 / метаболик һәм CMS4 / месенчималь кертелгән.Анализ күрсәткәнчә, ICR баллары барлык CMS типтагы рак күзәнәк юллары белән тискәре корреляцияләнгән, һәм иммуносупрессив һәм стромаль бәйләнешле юллар белән уңай корреляцияләр CMS4 шешләрендә генә күзәтелә.
Барлык CMS-та, табигый киллер (NK) күзәнәкләренең һәм Т күзәнәк субсекцияләренең муллыгы ICR югары иммун тип төрләрендә иң югары булган, башка лейкоцит субсекцияләрендә зуррак үзгәрүчәнлек булган (1-нче рәсем) .ICR иммун типлары төрле OS һәм PFS булган, прогрессив арту белән. ИКРда түбәннән югарыга кадәр (1-нче рәсем), колоректаль яман шештә ICR-ның прогнозик ролен раслый.
Рәсем 1. AC-ICAM өйрәнү дизайны, иммун белән бәйле ген имзасы, иммун һәм молекуляр тип төрләре һәм исән калу.
ICR шеш белән баетылган, клональ көчәйтелгән Т күзәнәкләрен кулга ала
Шеш тукымасына үтеп керүче Т күзәнәкләренең азлыгы гына шеш антигеннары өчен хас (10% тан ким).Шуңа күрә, шеш эчендәге Т күзәнәкләренең күпчелеге Т-күзәнәкләр (тамашачы Т күзәнәкләре) дип атала.Продуктив TCR булган гадәти T күзәнәкләре саны белән иң көчле корреляция стромаль күзәнәкләрдә һәм лейкоцит субпопуляцияләрендә күзәтелә (RNA-seq белән ачыклана), алар T күзәнәк субпопуляцияләрен бәяләү өчен кулланыла ала (2а рәсем).ICR кластерларында (гомуми һәм CMS классификациясе), иммун SEQ TCRларның иң югары клональлеге ICR-югары һәм CMS тип CMS1 / иммун төркемнәрендә күзәтелде (2-нче рәсем), ICR-югары шешләрнең иң зур өлеше.Бөтен транскриптомны кулланып (18,270 ген), алты ICR ген (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, һәм CXCL10) TCR иммун SEQ клоналлыгы белән уңай бәйләнгән иң яхшы ун ген арасында иде (2d рәсем).ImmunoSEQ TCR клоналлыгы күпчелек ICR геннары белән шешкә җаваплы CD8 + маркерлары ярдәмендә күзәтелгән корреляцияләргә караганда көчлерәк корреляцияләнгән (рәсем 2ф һәм 2г).Ахырда, югарыдагы анализ шуны күрсәтә: ICR имзасы шеш белән баетылган, клональ көчәйтелгән Т күзәнәкләренең булуын һәм аның прогнозик нәтиҗәләрен аңлатырга мөмкинлеген күрсәтә.
Рәсем 2. TCR үлчәүләре һәм иммун белән бәйле геннар, иммун һәм молекуляр тип төрләре белән бәйләнеш.
Сәламәт һәм эчәк яман шеш тукымаларында микробиом составы
Тикшерүчеләр 246 пациенттан туры килгән шештән һәм сәламәт эчәк тукымаларыннан алынган ДНК ярдәмендә 16S rRNA эзлеклелеген башкардылар (3а рәсем).Тикшерү өчен, тикшерүчеләр өстәмә рәвештә 16S rRNA ген эзләү мәгълүматларын анализладылар, анализ өчен булган гадәти ДНКга туры килмәгән өстәмә 42 шеш үрнәгеннән.Беренчедән, тикшерүчеләр флораның чагыштырмача күплеген туры килгән шешләр һәм сәламәт эчәк тукымасы белән чагыштырдылар.Сәламәт үрнәкләр белән чагыштырганда, шешләрдә Clostridium perfringens сизелерлек арткан (3а-3д рәсем).Альфа төрлелегендә (бер үрнәктә төрләрнең күптөрлелеге һәм күплеге) шеш һәм сәламәт үрнәкләр арасында зур аерма юк иде, һәм ICR-югары шешләрдә ICR-түбән шешләрдә микробиаль төрлелекнең аз кимүе күзәтелде.
Микробиаль профильләр һәм клиник нәтиҗәләр арасындагы клиник бәйләнешләрне ачыклау өчен, тикшерүчеләр 16S rRNA ген эзләү мәгълүматларын куллануны максат иттеләр, исән калуны фаразлаучы микробиом үзенчәлекләрен ачыклау өчен.AC-ICAM246-да тикшерүчеләр OS Cox регрессия моделе белән идарә иттеләр, алар MBR классификаторлары дип аталган нуль булмаган коэффициентлар белән (дифференциаль үлем куркынычы белән бәйле) 41 үзенчәлекне сайлап алдылар (3ф рәсем).
Бу тренингта (ICAM246), түбән MBR балл (MBR <0, түбән MBR) үлем куркынычы сизелерлек түбән булган (85%).Тикшерүчеләр түбән MBR (риск) һәм озын ОС арасындагы бәйләнешне ике мөстәкыйль расланган кортта (ICAM42 һәм TCGA-COAD) расладылар.(3 нче рәсем) Тикшеренү шеш һәм сәламәт эчәк тукымасына охшаган эндогастрик кокси белән MBR баллары арасында нык бәйләнеш күрсәтте.
Рәсем 3. Шеш һәм сәламәт тукымалардагы микробиом һәм ICR һәм пациентларның исән калулары белән бәйләнеш.
Йомгаклау
Бу тикшеренүдә кулланылган күп омик алым колоректаль яман шеш авыруындагы иммун реакциянең молекуляр имзасын җентекләп ачыкларга һәм анализларга мөмкинлек бирә һәм микробиом белән иммун системасы арасындагы үзара бәйләнешне ачыклый.Шеш һәм сәламәт тукымаларның тирән TCR эзлеклелеге ачыклады, ICR-ның прогнозик эффекты шеш белән баетылган һәм, мөгаен, шеш антигенга хас T күзәнәк клоннарын кулга алу мөмкинлеге белән булырга мөмкин.
AC-ICAM үрнәкләрендә 16S rRNA ген эзлеклелеген кулланып шеш микробиомы составын анализлап, команда көчле прогнозик кыйммәткә ия микробиом имзасын (MBR риск баллын) ачыкладылар.Бу имза шеш үрнәкләреннән алынган булса да, сәламәт колоректум һәм шеш MBR риск балллары арасында нык бәйләнеш бар, бу имза пациентларның эчәк микробиом составын кулга алырга мөмкин.ICR һәм MBR балларын берләштереп, эчәк яман шеш авыруларында исән калуны фаразлаучы күп омик студент биомаркерын ачыклау һәм раслау мөмкин булды.Тикшеренүнең күп омик мәгълүматлар базасы эчәк яман шеш авыруларын биологиясен яхшырак аңлау һәм персональләштерелгән терапевтик алымнарны ачу өчен ресурс бирә.
Пост вакыты: 15-2023 июнь